Sviluppare un test diagnostico destinato a una malattia rara presenta difficoltà che vanno ben oltre la progettazione e la validazione del metodo analitico. In alcuni casi i pazienti sono pochissimi, con campioni difficili da reperire, e le metodiche di riferimento sono limitate o del tutto assenti.
Queste condizioni possono rendere particolarmente complessa la raccolta delle evidenze cliniche richieste dal Regolamento (UE) 2017/746 – IVDR, soprattutto quando il fabbricante deve dimostrare le prestazioni del dispositivo prima della sua immissione sul mercato.
Il 3 novembre 2026 è stata pubblicata la MDCG 2026-6, “Clinical evidence for orphan in vitro diagnostic medical devices”, una nuova linea guida dedicata agli IVD orfani.
Il documento affronta una problematica concreta del settore diagnostico, ovvero come dimostrare sicurezza, prestazioni e beneficio clinico di un IVD quando le caratteristiche della popolazione interessata rendono particolarmente difficile raccogliere un volume adeguato di dati clinici.
Prima di partire con l’analisi del linea guida, cerchiamo subito di capire:
Cosa sono gli Orphan IVD?
La MDCG 2026-6 introduce criteri specifici per identificare gli IVD orfani, prendendo in considerazione sia la popolazione interessata sia il bisogno clinico a cui il dispositivo è destinato a rispondere.
Un IVD può essere considerato orfano quando è specificamente destinato a eseguire test per una malattia, condizione o circostanza che interessa non più di 12.000 individui all’anno nell’Unione europea e quando ricorre almeno una delle seguenti condizioni:
- le alternative diagnostiche disponibili risultano insufficienti, oppure
- il dispositivo è in grado di offrire un beneficio clinico atteso rispetto alle alternative esistenti o allo stato dell’arte.
Il parametro epidemiologico richiede particolare attenzione. La soglia riguarda il numero di individui interessati dalla condizione o circostanza nell’arco di un anno e può essere molto diverso dal numero complessivo di test eseguiti. Un dispositivo destinato a identificare una malattia rara, ad esempio, potrebbe essere utilizzato su una popolazione di soggetti sospetti più ampia rispetto al numero effettivo di persone affette dalla patologia.
La guidance considera anche le orphan indications, ovvero indicazioni specifiche riferite a sottopopolazioni rare di dispositivi che possono avere altre destinazioni d’uso in popolazioni più ampie. In questi casi il fabbricante deve dimostrare la fondatezza clinica dell’indicazione orfana e le ragioni per cui le evidenze disponibili per la popolazione generale risultano insufficienti.
Lo status orfano deve quindi essere adeguatamente giustificato nella documentazione, attraverso dati epidemiologici, letteratura scientifica e un’analisi delle alternative diagnostiche disponibili. Tale riconoscimento non attribuisce esclusività commerciale e lascia invariati i criteri di classificazione previsti dall’Allegato VIII dell’IVDR.
Maggiore flessibilità nella raccolta delle evidenze cliniche
Come tutti sappiamo l’IVDR richiede che la valutazione delle prestazioni di un IVD si fondi su 3 elementi fondamentali: validità scientifica, prestazioni analitiche e prestazioni cliniche.
Questa impostazione, già approfondita dalla MDCG 2022-2, rimane pienamente applicabile agli IVD orfani.
L’attuale MDCG introduce però indicazioni specifiche per affrontare quelle situazioni in cui la raccolta di ulteriori dati di performance clinica prima della commercializzazione risulterebbe particolarmente difficile, sproporzionata o difficilmente realizzabile in tempi ragionevoli.
La guidance riconosce che, in determinate circostanze, possono essere accettate limitazioni nei dati di performance clinica disponibili in fase pre-market, purché le evidenze raccolte consentano comunque di dimostrare la conformità ai requisiti generali di sicurezza e prestazione (GSPR) applicabili, un rapporto beneficio-rischio accettabile e il beneficio clinico atteso.
Questo richiede al fabbricante un lavoro approfondito di identificazione e valutazione dei dati disponibili. Le eventuali lacune devono essere motivate e accompagnate da un programma adeguato per la raccolta di ulteriori evidenze.
È interessante osservare che la guidance invita a concentrare le limitazioni sugli aspetti realmente condizionati dalla rarità della popolazione. Se, ad esempio, i campioni positivi sono difficili da reperire mentre quelli negativi sono ampiamente disponibili, il fabbricante dovrebbe comunque raccogliere un numero adeguato di dati per valutare la specificità del test.
Quando i campioni biologici sono limitati
Uno degli aspetti più utili della MDCG 2026-6 riguarda le possibili fonti di dati da considerare nella valutazione delle prestazioni. Il documento riconosce il contributo di letteratura scientifica, dati relativi a metodiche analoghe, registri clinici, biobanche, modelli in silico, simulazioni e campioni artificialmente preparati.
L’impiego di queste evidenze richiede una valutazione della loro pertinenza rispetto al dispositivo e alla sua destinazione d’uso. In particolare, i dati di validità scientifica e di performance analitica possono contribuire a sostenere la valutazione complessiva quando i dati clinici disponibili sono limitati.
Un ulteriore approfondimento è dedicato all’estrapolazione dei dati clinici da popolazioni differenti.
L’Allegato 3 introduce un percorso decisionale per valutare quando i risultati ottenuti su una popolazione più ampia possano essere applicati, totalmente o parzialmente, a una specifica indicazione orfana.
Questa valutazione deve considerare le caratteristiche dei pazienti, le differenze tra le condizioni cliniche, i parametri misurati e la qualità delle evidenze disponibili. Anche aspetti apparentemente secondari, come la matrice biologica utilizzata, la raccolta del campione e le condizioni preanalitiche, possono incidere in modo significativo sull’attendibilità dell’estrapolazione.
La guidance approfondisce inoltre l’impiego di studi retrospettivi, disegni adattativi e sequenziali e approcci statistici bayesiani. Si tratta di strumenti che, quando adeguatamente pianificati e giustificati, possono risultare particolarmente utili negli studi con popolazioni molto ridotte.
Un esempio concreto: i test molecolari per malattie genetiche rare
Tra gli esempi riportati nell’Allegato 1 compare un pannello NGS destinato all’identificazione di alterazioni genetiche associate a sindromi ereditarie di insufficienza midollare. Si tratta di condizioni nelle quali l’analisi molecolare può fornire informazioni utili alla classificazione della malattia, alla valutazione prognostica e alla scelta del percorso terapeutico.
Per alcune di queste patologie, la disponibilità di campioni clinici positivi è estremamente limitata. Un fabbricante potrebbe quindi incontrare notevoli difficoltà nel realizzare uno studio prospettico con una numerosità campionaria paragonabile a quella utilizzata per test diagnostici destinati a condizioni più diffuse.
In questo scenario, la MDCG consente di impostare una strategia di valutazione delle prestazioni che consideri, ad esempio, campioni conservati presso biobanche, evidenze scientifiche già pubblicate e dati analitici ottenuti mediante materiali adeguatamente caratterizzati.
Rimane fondamentale dimostrare che tali evidenze siano rappresentative della popolazione e della matrice biologica previste dalla destinazione d’uso del dispositivo.
Un’altra situazione affrontata dall’Allegato 4 riguarda l’assenza di un metodo diagnostico di riferimento, comunemente definito gold standard.
Per alcune malattie rare potrebbe infatti mancare sia un metodo di riferimento consolidato sia un IVD marcato CE utilizzabile per il confronto. In questi casi il fabbricante deve giustificare il comparatore scelto oppure spiegare come intende determinare il reale stato clinico dei soggetti coinvolti nello studio.
La definizione di questi elementi fin dalle prime fasi di sviluppo è particolarmente importante, perché condiziona direttamente il disegno dello studio e la successiva interpretazione dei risultati.
Il ruolo fondamentale della PMPF
La possibilità di accettare determinate limitazioni nei dati clinici pre-market attribuisce particolare rilevanza alle attività successive all’immissione sul mercato.
La MDCG 2026-6 richiama esplicitamente il ruolo del Post-Market Performance Follow-up (PMPF) e della sorveglianza post-commercializzazione (PMS), che devono essere pianificati per affrontare le lacune residue della valutazione delle prestazioni.
Il PMPF Plan dovrà individuare quali dati raccogliere, attraverso quali attività e in quali tempi. Per gli IVD orfani la pianificazione deve inoltre considerare la reale disponibilità dei pazienti e dei campioni, prevedendo obiettivi e traguardi verificabili.
Il fabbricante dovrà valutare periodicamente le nuove evidenze raccolte e il loro impatto sul rapporto beneficio-rischio, aggiornando conseguentemente il Performance Evaluation Report (PER).
Anche la trasparenza nei confronti degli utilizzatori assume un ruolo importante. La guidance prevede che gli operatori sanitari siano adeguatamente informati dello status orfano del dispositivo e delle eventuali limitazioni nei dati clinici disponibili, attraverso l’IFU, la documentazione di accompagnamento e, ove applicabile, il Summary of Safety and Performance (SSP).
ON ed Expert Panel: il confronto può iniziare prima della certificazione
Un altro elemento di interesse riguarda il coinvolgimento degli Organismi Notificati e degli Expert Panel.
La nuova MDCG incoraggia una verifica dello status orfano nelle prime fasi del percorso di conformità. Gli ON sono chiamati a esaminare le motivazioni che giustificano eventuali limitazioni nei dati pre-market, valutando anche l’adeguatezza delle attività PMS e PMPF proposte.
La guidance richiama inoltre la possibilità di rilasciare certificati con condizioni specifiche, ad esempio prevedendo l’esecuzione di determinate attività di PMPF entro intervalli definiti. Il rispetto di tali condizioni diventa parte integrante della sorveglianza esercitata dall’Organismo Notificato.
Particolarmente interessante è la possibilità di richiedere un parere agli Expert Panel già nelle fasi iniziali di sviluppo.
Il fabbricante può sottoporre una richiesta volontaria relativa allo status orfano e alla strategia prevista per la raccolta dei dati di performance clinica. In determinate circostanze, il parere può essere richiesto anche dall’Organismo Notificato durante la valutazione di conformità.
La guidance indica tempistiche orientative di 60 giorni per i pareri limitati allo status orfano e di 90 giorni quando la consultazione comprende anche le evidenze di performance clinica.
Orphan e Breakthrough: due percorsi che possono incontrarsi
La pubblicazione della MDCG 2026-6 si inserisce in un percorso europeo avviato con la MDCG 2024-10, dedicata ai dispositivi medici orfani secondo MDR, e proseguito con la MDCG 2025-9, relativa ai Breakthrough Devices, applicabile sia ai dispositivi medici sia agli IVD.
Le due qualificazioni rispondono a criteri differenti. Nel caso degli orphan IVD, assumono particolare rilievo la rarità della condizione clinica e il bisogno diagnostico da soddisfare. Per i breakthrough IVD, invece, vengono valutati l’elevato grado di innovazione e il significativo impatto clinico atteso per condizioni potenzialmente letali o irreversibilmente debilitanti.
È quindi possibile che uno stesso IVD soddisfi entrambe le condizioni. Pensiamo, ad esempio, a un test molecolare altamente innovativo, destinato a una malattia genetica rara e grave, per la quale le alternative diagnostiche disponibili sono insufficienti.
Diventa pertanto importante valutare fin dalle prime fasi di sviluppo le caratteristiche del dispositivo, verificando l’eventuale applicabilità di entrambe le guidance e le opportunità di confronto con gli ON e gli Expert Panel, anche per definire una strategia adeguata di raccolta delle evidenze cliniche.
Quali opportunità per i fabbricanti IVD?
Alla luce di questi aggiornamenti, il primo passo per un fabbricante dovrebbe essere quello di valutare correttamente il proprio progetto prima di intraprendere il percorso di certificazione.
La definizione della destinazione d’uso, l’analisi delle alternative diagnostiche disponibili, la valutazione dei dati scientifici e delle prestazioni già dimostrate consentono di identificare eventuali criticità e comprendere quali strumenti regolatori possano essere applicabili.
Per i progetti potenzialmente qualificabili come orphan o breakthrough, può inoltre essere opportuno avviare tempestivamente un confronto con gli Organismi Notificati e valutare il ricorso agli Expert Panel attraverso i canali istituzionali previsti, anche con il coordinamento dell’EMA, secondo le procedure applicabili.
In MD & IVD Consultant affianchiamo aziende, startup e gruppi di ricerca nello sviluppo e nella definizione delle strategie regolatorie per dispositivi medici e IVD, supportandoli nell’individuazione del percorso di conformità più appropriato, nella pianificazione delle evidenze necessarie e nelle interlocuzioni con i soggetti coinvolti.
Grazie all’esperienza maturata e al nostro network professionale, possiamo inoltre supportare i fabbricanti nella preparazione e nella gestione dei confronti con ON, Expert Panel ed EMA, attraverso le procedure istituzionali disponibili.
Per chi sta sviluppando un progetto diagnostico innovativo o destinato a una popolazione particolarmente limitata, siamo a disposizione per una valutazione preliminare delle possibili strategie regolatorie!
Riferimenti regolatori
- MDCG 2026-6 – Clinical evidence for orphan in vitro diagnostic medical devices
- MDCG 2022-2 – Guidance on general principles of clinical evidence for IVDs
- MDCG 2024-10 – Clinical evaluation of orphan medical devices
- MDCG 2025-9 – Guidance on Breakthrough Devices
Consulente esperto in dispositivi medici (non attivi) e diagnostici in vitro. Auditor qualificato secondo ISO 13485 e ISO 27001, supporta le aziende nei percorsi di certificazione e conformità, incluso il programma MDSAP.
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